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同济杜建忠教授/范震研究员课题组和安大唐汝培教授提出逆转顺铂肿瘤耐药新策略
2020-07-27  来源:高分子科技

  顺铂能与DNA结合,引起交叉联结,从而破坏DNA的功能,进而抑制细胞的复制。自1978年获FDA批准以来,由于其良好的抗肿瘤活性和广谱抗癌性已广泛应用于癌症治疗。然而,长期给药或肿瘤细胞自发突变所带来的顺铂耐药性使其在治疗过程中失去生理活性,至今仍然是临床肿瘤治疗失败的主要原因之一。因此,迫切需要开发一种新型给药平台,重新激活顺铂生理活性来应对肿瘤耐药性。


广东11选5   大蒜提取物二烯丙基二硫可用于对抗细菌或真菌感染、预防心脑血管疾病、诱导癌细胞死亡等,其能够有效氧化胞内蛋白,产生高水平的活性氧(ROS),进而上调凋亡因子(如caspase 3)等。此外,丙戊酸作为临床常用抗癫痫药物,能通过磷脂酰丝氨酸外化、染色质浓缩和DNA断裂来阻滞细胞G1和G2/M期。同时,研究表明低剂量丙戊酸也能够增敏P53和提高胞内P53水平。


  针对肺癌细胞的顺铂耐药机理,同济大学杜建忠教授/范震研究员课题组和安徽大学唐汝培教授课题组合作,提出了逆转顺铂耐药的新思路。他们将羧甲基壳聚糖和二烯丙基二硫共聚得到纳米凝胶,并进一步接枝丙戊酸,赋予重新激活顺铂和促进早期凋亡的能力。随后,以顺铂耐受性的肺癌细胞(A549/DDP)为模型,对该纳米凝胶的抗癌活性进行了研究。结果表明,该载体能够通过以下机制来逆转癌症顺铂耐药性: (i) 通过丙戊酸诱导高水平的G2/M阻滞来重新激活顺铂 (与对照组相比高达3.2倍); (ii) 通过增强ROS-P53 crosstalk促进肿瘤细胞早期凋亡,进一步抑制顺铂耐药性。


图1: 顺铂包载的纳米凝胶胞内激活顺铂及增强早期凋亡机理


广东11选5   体内实验结果表明(图2),顺铂在A549/DDP小鼠模型中有很强的耐受性,其肿瘤体积未受到顺铂的抑制,在实验周期内迅速增长。然而,通过尾静脉注射负载顺铂的纳米凝胶组中,肿瘤抑制效果明显,并且能够显著延长A549/DDP小鼠的生存时长。


图2。 A549/DDP实体瘤的抑制作用及纳米凝胶体内活性研究


  以上成果为临床上逆转顺铂耐药与耐药性肿瘤的治疗提供了新思路,并于近期在Biomaterials 发表(DOI: 10.1016/j.biomaterials.2020.120252) 。论文的第一作者为同济大学博士生孙敏,通讯作者为同济大学杜建忠教授,同济大学范震研究员和安徽大学唐汝培教授


  论文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220304981 


  范震研究员主页:https://polymer。tongji。edu。cn/info/1031/1467。htm 

  唐汝培教授主页:http://life.ahu.edu.cn/2019/0325/c10934a197112/page.htm

  杜建忠课题组主页:https://jzdu.tongji.edu.cn/ 

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(责任编辑:xu)
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